Criaturas terríveis vindas de além do tempo e do espaço ameaçam Arkham. Os jogadores têm de unir forças para afastar a perdição iminente. Se não forem contidos, esses males ancestrais ascenderão para destruir não apenas Arkham, mas todo o mundo.

Arkham Horror é um jogo cooperativo de 1 a 6 jogadores. Todos os participantes estão no mesmo time e ganham ou perdem o jogo juntos. Cada jogador controla um investigador intrépido, um dos poucos que notaram a ameaça crescente ao nosso mundo. Os investigadores exploram a cidade, encontrando locais, pessoas e criaturas tanto mundanas quanto sobrenaturais. Ao longo das aventuras, os investigadores desejam obter as pistas e os recursos necessários para confrontar e, em última instância, derrotar os Anciões.