A noite chegou em Londres, e o famoso caçador de vampiros Van Helsing está rastreando Drácula. Sua luta final acontecerá esta noite. Van Helsing derrotará Drácula antes que ele transforme todos os habitantes de Londres em vampiros?

Em Dracula vs Van Helsing, cada jogador controla um dos personagens do título. Van Helsing deve remover todos os pontos vitais de Drácula para vencer, mas se Drácula transformar todos os quatro habitantes do mesmo distrito em vampiros primeiro, Drácula vence.

O jogo dura no máximo cinco rodadas. A cada rodada, os jogadores jogam por sua vez (começando com Drácula), comprando uma carta e, em seguida, descartando essa carta ou trocando-a por uma das cinco cartas em seu rack para ativar a habilidade da carta descartada. As cartas vêm em oito tipos, cada uma com seu próprio efeito. Em vez de comprar (e descartar) uma carta, um jogador pode pedir o fim da rodada. Para escolher esta ação, pelo menos seis cartas precisam estar na pilha de descarte. Depois que o oponente joga um último turno, a rodada termina; caso contrário, a rodada termina quando o baralho estiver vazio.

No final de uma rodada, os jogadores comparam as cinco cartas em seu suporte. Cada carta corresponde a um dos cinco distritos do tabuleiro. Se Drácula tiver a carta de maior valor, um dos humanos neste distrito é convertido em vampiro; se Van Helsing for maior, Drácula perde um ponto de saúde. Se uma das condições de vitória do jogo for atendida, o jogo termina imediatamente.